Forskare testar små kapslar fyllda med RNA- och DNA-molekyler som kan träffa exakt den sjuka cellen och ’omprogrammera’ den inifrån. Denna genetiska medicin försöker reparera själva cellens skadade kod istället för att bara lindra symptomen.

Framstegen för dessa små kurirer tog fart efter utvecklingen av mRNA-vacciner mot Covid-19. Teknologin bakom dem används nu för att bekämpa kroniska sjukdomar som diabetes, fettlever och tarminflammationer.

Enligt forskare fungerar nanokapslarna som kurirer som skyddar RNA-molekyler på resan genom kroppen och levererar dem exakt till de sjuka cellerna. Detta riktade tillvägagångssätt kan minska biverkningar och göra behandlingen mer effektiv än traditionella piller eller injektioner.

Hur lipidnanokapslar från mRNA-vaccinerna fungerar

I centrum av mRNA-vacciner från Pfizer-BioNTech och Moderna ligger en ömtålig RNA-sträng som skulle brytas ned i blodet på några minuter utan skydd. Därför packas den i en så kallad lipidnanopartikel, en liten kula av fettämnen som liknar cellmembranet.

Enligt en översiktsartikel i International Journal of Nanomedicine mäter dessa nanokapslar omkring 100 nanometer i diameter. De består av flera typer av lipider, kolesterol och ett PEG-lager. I blodets neutrala miljö förblir de stabila, men när de kommer in i cellen ändrar en annan surhetsgrad deras elektriska laddning och frigör RNA på rätt plats.

Redan för flera år sedan godkändes läkemedlet Onpattro (patisiran). Det använder kort RNA för att ’stänga av’ en defekt gen i levern hos patienter med en sällsynt ärftlig neuropati. Teknologin visar alltså att genetisk medicin kan fungera hos människor, inte bara i laboratoriet.

Var lipidkapslarna misslyckas och hur forskare löser problemet

Den nuvarande generationen av lipidkapslar har begränsningar. Kroppen uppfattar dem som främmande partiklar och håller dem ofta kvar i levern. För vissa terapier är det en fördel, men det försvårar exakt leverans till exempelvis lungorna eller hjärtat.

Dessutom är produktionen av dessa bärare dyr, och vissa formuleringar kan belasta levern vid upprepad användning. Därför arbetar laboratorier med nya lipider och blandningar. Ett team från University of Oregon testade över 150 material och identifierade nanokapslar som primärt levererar mRNA till lungorna.

Hos möss bromsade dessa kapslar tillväxten av lungtumörer och förbättrade andningen i en modell av cystisk fibros. Forskarna justerar nu lipidsammansättningen för att träffa andra organ som mjälte, hjärta eller tarmar med samma precision.

Andra bärare till genetisk medicin utöver fettämnen

Utöver lipider utvecklar forskare en hel flotta av alternativa transportörer:

Syntetiska polymerer som PLGA, som kan designas för att snabbt eller långsamt frigöra läkemedlet och justeras i storlek
Oorganiska material som guld, silika eller järnoxider, vars struktur gör det lättare att spåra medicinen med bildtagning eller styra den med magnetfält
Kvantprickar av kol som mäter under 10 nanometer, löses väl i vatten och visar låg toxicitet
Extracellulära vesiklar, små ’bubblor’ naturligt producerade av celler
Exosomer, en undertyp som liknar lipidkapslar i storlek men kommunicerar bättre med organismen eftersom de härstammar från patientens egna vävnader

Exosomer väcker särskilt intresse. De kan tränga genom blod-hjärnbarriären som stoppar de flesta klassiska läkemedel. Det öppnar vägen till neurologiska terapier baserade på RNA.

Problemet är produktion. Varje batch av dessa vesiklar kan variera, vilket försvårar standardisering och godkännande av läkemedlet. Forskare från Massachusetts Institute of Technology arbetar med metoder för att producera exosomer i stora mängder med enhetlig kvalitet.

Virus som bärare förblir oumbärliga inom genterapi

En separat kategori utgörs av så kallade virala vektorer. Forskare fråntar ett virus förmågan att orsaka sjukdom och packar terapeutiskt DNA istället för virusets eget genetiska material. Endast den virala ’förpackningen’ kommer så effektivt in i cellkärnans inre där generna ligger.

Därför är virala vektorer oumbärliga vid vissa genterapier, exempelvis vid behandling av medfödda blodsjukdomar som hemofili. De har dock svagheter: de kan utlösa kraftigt immunsvar, och mängden ’last’ de kan transportera är begränsad.

Universitet som Stanford University och Children’s Hospital of Philadelphia förfinar nu virusvektorer för att minska immunreaktioner. De ändrar virusytan så att kroppen känner igen dem mindre som fiender och tolererar upprepade doser.

Diabetes, lever och tarmar visar de första resultaten hos djur och människor

Vid diabetes använde forskare nanokapslar av kalciumfosfat med DNA som kodar för ett hormon som reglerar blodsockret. Hos möss föll blodsockernivån inom 24 timmar efter en enda dos.

Mer avancerat är preparatet VM202, baserat på en plasmid med information om ett protein som främjar nervregenerering. Denna kandidat är redan i fas tre av kliniska försök för behandling av diabetisk neuropati, den smärtsamma nervskadan hos patienter med långvarig diabetes.

Stora framsteg inom leversjukdomar kom med teknologin känd som GalNAc. Det är en sockerkedja som fungerar som adress till leverceller. RNA-molekyler med denna vidhäftning hamnar primärt just där. Sådant riktat RNA kan ’stänga av’ gener ansvariga för fettansamling i levern eller upprätthållande av inflammation.

I kliniska försök sänkte terapi riktad mot genen HSD17β13 nivån av markörer för leverskada hos personer med fettlever med inflammation, betraktad som ett framskridet stadium av icke-alkoholisk fettleversjukdom.

Crohns sjukdom och ledgångsreumatism under attack mot inflammationen

Nya RNA-bärare tränger också in på området för inflammatoriska sjukdomar. Vid reumatoid artrit testas hybridkapslar som kombinerar kalciumfosfat och liposomer. Inuti finns två ämnen samtidigt: interfererande RNA som stänger av molekyler som driver inflammationen, och det klassiska läkemedlet metotrexat.

Kombinationen av nanobärare med kemisk medicin kan tillåta lägre doser och mildare biverkningar vid motsvarande effektivitet. Forskare från Northwestern University rapporterade att denna dubbelterapi minskade svullnaden i lederna hos möss med 60 procent mer än metotrexat ensamt.

I modeller av Crohns sjukdom användes orala hydrogeler med så kallade antisense-oligonukleotider. En sådan gel passerar matsmältningskanalen och frigör RNA-molekyler i tjocktarmen direkt vid inflammationsstället. Därmed kan man begränsa läkemedlets verkan i resten av organismen, vilket vid långvarig behandling har enorm betydelse för patienternas säkerhet.

Artificiell intelligens designar nya genetiska läkemedel

Design av RNA-bärare berodde fram till nyligen på mödosam testning av successiva molekyler i laboratoriet. Nu har artificiell intelligens kommit med i spelet. Machine learning-modeller analyserar den kemiska strukturen hos lipider eller polymerer och förutsäger sannolikheten för deras toxicitet, var de hamnar i organismen och hur länge de förblir i blodet.

Forskare kan därför förkasta de mest riskabla designerna före syntesen i reagensrör och fokusera på få lovande varianter. Det förkortar tiden och minskar kostnaderna för forskning, vilket direkt ökar chansen för snabbare marknadsintroduktion av terapier.

Team från University of Pennsylvania och Universität Zürich använder redan AI-verktyg för att screena tusentals lipidkombinationer digitalt. Systemet lär sig av tidigare experiment och föreslår strukturer med högre precision i organleverans och lägre risk för biverkningar.

Vad betyder det för patienter på lång sikt

För personer med diabetes, kroniska tarminflammationer eller leversjukdomar kan dessa teknologier i framtiden betyda färre injektioner, mer riktad behandling och mindre risk för biverkningar. Istället för höga doser av medicin som verkar ’överallt’ skulle läkare kunna använda bärare som dirigerar terapin till bestämda organ.

Man ska dock komma ihåg att många av de beskrivna lösningarna först genomgår djurförsök eller tidiga faser av kliniska tester. Centrala frågor gäller långsiktig säkerhet, eventuell inverkan på fertilitet, risk för oavsiktliga genetiska förändringar och kostnaderna för terapi.

Hastigheten med vilken hälsosystem anpassar lagstiftning och finansiering blir avgörande. Terapier baserade på RNA och DNA liknar inte klassiska läkemedel, så ersättningssystem, procedurutvärdering och organisation av referenscentra kommer att kräva omstrukturering. Det är värt att redan nu följa dessa förändringar, för nanokapslar med RNA flyttar sig mycket snabbt från laboratorier till verklig medicinsk praktik.