Från hudcell till ägg – en vetenskaplig revolution

Forskare vid Oregon Health & Science University har lyckats ta fram mänskliga ägg från vanliga hudceller. Än så länge rör det sig om experiment, men det står redan klart att metoden kan förändra barnlöshetsbehandling och vår syn på föräldraskap i grunden.

Allt börjar med en helt vanlig cell från huden. I dess cellkärna finns en persons kompletta genetiska uppsättning. Med kirurgisk precision tar forskarna ut denna kärna och flyttar den till en donerad oocyt, vars eget genetiska material tagits bort i förväg.

Vad som uppstår är en hybrid äggsägg med cytoplasma från donatorn och DNA från personens hudcell. Problemet är att en sådan oocyt från början innehåller 46 kromosomer – hela uppsättningen. Ett naturligt ägg har bara 23, eftersom det sedan ska smälta samman med 23 kromosomer från en spermie.

Teamet utvecklade därför en konstgjord metod för att tvinga cellen att bli av med hälften av sina kromosomer, så att en befruktning motsvarande den naturliga blev möjlig.

Så förvandlas en hudcell till en oocyt

För detta ändamål används ett förfarande som kallas mitomeiosis – en kombination av element från den celldelningstyp som är typisk för vävnadstillväxt (mitos) och den som leder till bildning av könsceller (meios). Cellen försätts i ett tillstånd där den beter sig som om den genomgår den naturliga bildningsprocessen för oocyter.

En central roll i denna konstgjorda meios spelar roskovitin – ett ämne som blockerar enzymer som styr celldelningscykeln. Kombinerat med elektroporering, alltså en kort elektrisk puls som tillfälligt öppnar cellmembranet för vissa molekyler, lyckas man framtvinga en atypisk form av celldelning.

Efter en sådan behandling vandrar en del av kromosomerna in i strukturer som fungerar som så kallade polkroppar, medan det i cellen finns kvar en uppsättning med reducerat kromosomantal. Om allt går enligt planerna blir cellen haploid – det vill säga den innehåller 23 kromosomer, precis som en klassisk mänsklig oocyt.

Nästa steg är befruktning med hjälp av en standardteknik som används vid IVF – nämligen ICSI (injektion av en enskild spermie direkt i ägget). På så sätt kontrollerar forskarna om den laboratoriefremställda oocyten överhuvudtaget fungerar som en äggcell och om den kan sätta igång tidig embryoutveckling.

Metodens nuvarande framgångsfrekvens och risker

Sett ur biologernas perspektiv utgör dessa första resultat ett stort steg framåt. Ur patientens synvinkel är det fortfarande ett mycket avlägset perspektiv. Av 82 konstgjort framställda oocyter var det bara en liten andel som gav upphov till embryon som överlevde till blastocyststadiet – alltså ungefär den sjätte utvecklingsdagen.

Det är just i detta skede som embryon normalt överförs till livmodern vid IVF-procedurer. Här lyckades man nå denna nivå hos cirka 9 procent av dem. Intressant nog dör många embryon även vid naturlig befruktning eller klassisk IVF – normalt når bara 30 till 40 procent fram till blastocyststadiet.

Samtliga embryon framställda från oocyter med ursprung i hudceller hade allvarliga kromosomala avvikelser som förhindrar vidare frisk utveckling. Oftast handlade det om felaktig fördelning av kromosomer mellan äggcellen och de strukturer som tar bort det överskjutande genetiska materialet.

Resultatet blir aneuplodi – det vill säga fel antal kromosomer eller felaktig parning av dessa. I praktiken har ett sådant embryo ingen chans att bli ett friskt barn. Ett ytterligare problem är frånvaron av den genetiska rekombination som är typisk för naturlig meios – alltså utbytet av DNA-fragment mellan kromosompar. Denna process förbättrar kvaliteten på avkommans genuppsättning.

Vem kan i framtiden dra nytta av denna metod

Om tekniken lyckas kommer listan över potentiella mottagare att bli mycket lång. Det handlar i första hand om personer som medicinen idag erbjuder mycket begränsade möjligheter till biologiskt föräldraskap.

Kvinnor efter cancerbehandling där kemoterapi eller strålbehandling förstört äggcellerna
Personer med medfött avsaknad av fungerande äggstockar
Kvinnor vars äggstocksreserv tagit slut för tidigt
Samkönade par som önskar ett barn med båda partnernas genetiska material
Patienter efter benmärgstransplantation
Unga kvinnor med genetiska mutationer som påverkar fertiliteten

I en sådan vision om framtidens medicin skulle ett litet hudprov räcka för att generera en oocyt med genetisk koppling till personen i fråga. För kvinnor skulle det innebära möjligheten att kringgå donation av främmande ägg och bevara ett fullständigt genetiskt band till barnet.

Det mest långtgående scenariot gäller manliga par. Teoretiskt finns inget som hindrar att man tar en hudcell från den ena partnern, förvandlar den till en oocyt och befruktar den med den andres sperma. Det är en helt ny konfiguration av föräldraskap som varken juridiken, medicinen eller etiken hittills stått inför.

Vad är de nästa stegen för teamet från OHSU

Teamet från Oregon Health & Science University arbetar nu med att få bättre kontroll över kromosomernas arrangemang och fördelning under den konstgjorda meiosen. Det handlar både om kemin i de använda ämnena och om detaljerna i elektroporeringsprotokollet samt varaktigheten av de enskilda faserna.

Forskarna understryker att det kommer att gå minst flera år med intensiv forskning innan någon kan tänka sig att tillämpa denna teknik på kliniker för barnlöshetsbehandling. Det behövs också djurmodellförsök och markant bredare säkerhetsanalyser.

Forskarna samarbetar med embryologiexperter från University of Cambridge och reproduktionsläkare från Mayo Clinic. Målet är att förstå varför fel i kromosomfördelningen uppstår och hur korrekt genomimprinting kan säkerställas.

Forskarna testar olika koncentrationer av roskovitin och timing av de elektriska impulserna. De experimenterar också med andra cellcykelinhibitorer, exempelvis reveromycin och purvalamin, för att ta reda på vilken kombination som ger de bästa resultaten.

Etiska dilemman och juridiska utmaningar med den nya teknologin

När forskare börjar framställa könsceller från celler som ursprungligen inte hade någon reproduktiv funktion börjar gränsen mellan vanlig vävnad och ett potentiellt livs början suddas ut. En hudcell som någon lämnar efter sig på en mugg eller en tandborste är inte längre bara biologiskt avfall.

Det väcker frågan om vem den reproduktiva potential som finns inskriven i kroppsceller tillhör, och hur långt samtycket till användningen av den kan sträcka sig. Vissa länder, som Australien, har mycket restriktiva regler för skapande av embryon i laboratoriet. Jurister varnar för att sådana experiment kan beröra områden som formellt är förbjudna, eftersom definitionen av vad som är en cell avsedd för fortplantning håller på att förändras.

Specialister inom reproduktionsmedicin påpekar också nödvändigheten av transparens i forskningen och mycket strikt kontroll. Det handlar inte bara om samhälleligt samtycke, utan också om säkerheten för de framtida barnen. Aneuplodi, frånvaron av rekombination, möjliga störningar i genomimprinting – allt detta kan återspegla sig i sjukdomar som vi idag vet mycket lite om.

Debatten begränsar sig inte till tekniska frågor. Själva begreppet familj baserat på genetiska band är under förändring. Ett barn som härstammar från hudceller från två män skulle ha en helt annorlunda fördelning av ärvda genomiska avtryck än ett barn från ett klassiskt par bestående av en kvinna och en man.

Vad för framtidens reproduktionsmedicin med sig

För många människor låter en sådan beskrivning abstrakt – och det är nyttigt att se det som en mycket avancerad form av omprogrammering av celler. Den nuvarande biologin är redan kapabel att förvandla exempelvis hudceller till neuroner eller hjärtmuskelceller genom att skapa stamceller och differentiera dem i önskad riktning.

Skapandet av oocyter från hudceller är ett ytterligare steg på denna väg, bara ett långt mer samhälleligt känsligt sådant. Den här gången handlar det inte om att reparera ett organ hos en viss patient, utan om att forma det genetiska materialet hos en framtida människa. Om denna forskningslinje utvecklas kommer medicinen att få ett kraftfullt verktyg – möjligheten att återställa fertiliteten hos personer som av olika anledningar förlorat sina ägg.

I paketet följer dock en mängd dilemman som ingen enkel reglering kommer att kunna besvara. Från praktiska säkerhetsfrågor över frågor om samtycke till användning av vävnad till frågan om hur man definierar närhet och genetisk koppling i familjer som nutidens lagstiftning ännu inte förutser.