Kroppen kan ”omprogrammeras” för att själv reglera blodsockret

Forskare från ett prestigefyllt amerikanskt universitet har visat att organismen kan ställas om för att återigen själv styra blodsockernivån. I försök med laboratoriemöss lyckades de återställa normalt blodglukos — utan dagliga injektioner och utan varaktig undertryckning av immunsystemet.

Det handlar om ett nytt angreppssätt för behandling av typ 1-diabetes, som på lång sikt kan öppna dörren för helt nya terapier hos människor. Vid transplantation av insulinproducerande celler är läkare normalt tvungna att slå ner immunsystemet kraftigt. Patienten får ny vävnad, men betalar priset med en markant ökad infektionsrisk och andra allvarliga biverkningar vid kronisk immunosuppression.

Teamet från Stanford University valde en annan väg

Biologen Seung Kim och hans team från Stanford University försökte inte stänga av kroppens försvar — de försökte istället bygga om immunsystemet så att det skulle acceptera de transplanterade cellerna. Försöken utfördes på möss vars bukspottkörtel hade upphört med insulinproduktionen till följd av en autoimmun reaktion, precis som det sker hos människor med typ 1-diabetes.

Vad forskarna från Stanford exakt gjorde

Den centrala idén var att skapa ett så kallat kimärt immunsystem hos mössen — ett blandat system sammansatt av celler från både donator och mottagare. Ett sådant system har betydligt större chans att acceptera ett transplantat utan autoimmun aggression.

Forskarna kombinerade tre element: antikroppar riktade mot utvalda immunceller, en låg dos strålning och läkemedlet baricitinib, som redan används för behandling av andra autoimmuna sjukdomar hos människor. Denna kombination förberedde mössens organismer på att ta emot nya celler.

Efteråt fick djuren donatorns hematopoetiska stamceller, som gradvis började bygga om deras immunsystem. På det sättet uppstod en hybrid försvarsmekanism med förmåga att tolerera den transplanterade vävnaden.

Två experiment med olika resultat

Försöken genomfördes på NOD-möss, som spontant utvecklar en autoimmun diabetes motsvarande den mänskliga. Forskarna genomförde två försöksserier med olika grupper av djur.

Den första serien involverade möss i prediabetisk fas — alltså innan blodsockret tappade kontrollen. Den andra serien arbetade med möss som redan hade fullt utvecklad diabetes med markant förhöjt blodglukos.

I den första serien genomgick djuren en förberedande procedur och fick därefter donatorns stamceller. Ingen av mössen utvecklade diabetes. Det signalerar att ett lämpligt modifierat immunsystem kan stoppa den autoimmuna processen innan den förstör bukspottskörtelns celler.

I den andra serien fick de redan sjuka mössen två saker samtidigt: hematopoetiska celler och en transplantation av Langerhans öar — de cellkluster som producerar insulin. Varje mus med ett kimärt immunsystem återfick en normal blodglukosnivå utan långvarig immunosuppressiv medicin.

Varför baricitinib spelar en viktig roll i denna forskning

Baricitinib tillhör gruppen JAK-hämmare och används redan hos människor för behandling av bland annat reumatoid artrit och andra autoimmuna tillstånd. Ämnet verkar på de signalvägar som är ansvariga för aktivering av immunceller.

I samband med typ 1-diabetesforskning har det två väsentliga fördelar. För det första är det redan godkänt för användning hos människor, så dess säkerhetsprofil är delvis väldokumenterad. För det andra kan det kombineras med andra metoder för immunmodifikation, vilket protokollet som användes på mössen bekräftade.

Det innebär inte en automatisk överföring av terapin till människor, men det förkortar den formella vägen jämfört med ett helt nytt ämne. Läkare och läkemedelsföretag har därmed tillgång till en molekyl med dokumenterade egenskaper.

Särskilt anmärkningsvärt är att det hos möss med kimär immunitet inte observerades graft-versus-host-sjukdom — en av de farligaste komplikationerna efter benmärgstransplantationer. Det ökar metodens samlade säkerhetsprofil avsevärt.

Vad detta tillvägagångssätt betyder för patienter med typ 1-diabetes

Människor med denna form av diabetes lever idag tack vare insulin. Varken de mest avancerade pumparna eller glukossensorerna avlägsnar orsaken till sjukdomen — de hjälper bara till att hålla den under kontroll. I bakgrunden verkar fortfarande en fientlig immunreaktion som bryter ner de insulinproducerande cellerna.

Om en permanent omprogrammering av immunsystemet lyckas hos människor öppnar det för ett scenario med en enda celltransplantation och ett definitivt farväl till dagliga insulininjektioner. Men dit är det långt — Stanford-forskningen rör än så länge endast djurmodeller.

Möss reagerar annorlunda på strålning, och dynamiken i deras diabetes ser annorlunda ut. Människan är ett mycket mer komplext system med annan kroppsvikt, livslängd och en rad komorbiditeter. Innan eventuella försök på människor måste strålningsdoser, läkemedelskombinationer och kriterier för patienturval finjusteras noggrant.

Forskarna från Stanford står dessutom inför ett antal grundläggande utmaningar:

Brist på mänskliga organ- och vävnadsdonatorer
Risk för långsiktiga biverkningar vid strålning
Individuell variation i patienters immunrespons
Nödvändigheten av exakt timing av transplantationen
Behov av standardisering av cellproduktionsprocesser
Höga kostnader vid personaliserad terapi
Regulatoriska krav på kliniska försök

Hur forskarna planerar att lösa donatorproblemet

Teamet från Stanford arbetar parallellt med att frigöra sig helt från klassiska donatorer. Idén är att framställa insulinproducerande celler utifrån pluripotenta stamceller odlade i laboratoriet.

Ett sådant tillvägagångssätt har flera potentiella fördelar. Det möjliggör massproduktion av celler och upprättandet av en bank av Langerhans öar redo för användning. Teoretiskt sett öppnar det också för möjligheten att modifiera cellerna så att de är mindre synliga för ett aggressivt immunsystem.

Andra forskargrupper följer en helt annan väg och experimenterar med att kapsla in betaceller i specialdesignade kapslar som släpper igenom glukos och insulin, men blockerar immunceller. Det är en metod som kringgår immunproblemet — i motsats till Stanford-tillvägagångssättet, som siktar mot en permanent dämpning av den överdrivna immunreaktionen.

Begreppet kimärt immunsystem har redan tillämpning inom hematologi och onkologi. Vid benmärgstransplantationer eftersträvar läkare medvetet ett tillstånd där donator- och mottagarceller existerar sida vid sida, eftersom organismen då bättre tolererar transplantatet och i vissa fall bekämpar cancer mer effektivt.

Vad denna forskning betyder för den aktuella kliniska praktiken

För patienter med typ 1-diabetes ändrar denna publikation ännu inte behandlingsmetoderna. Det är fortfarande grundforskning — om än mycket inspirerande för läkare och läkemedelsföretag. Men inom medicinen för autoimmuna sjukdomar tecknar sig en vision om en terapi som inte bara dämpar symptomen, utan faktiskt återställer balansen i immunsystemet.

För dem som följer nya terapier kan den praktiska poängen vara en ökad medvetenhet om att forskningens riktning håller på att skifta. Istället för att bara förfina insulinformer eller pumpteknologi blir det i allt högre grad själva sjukdomsorsaken — immunsystemets överdrivna aggression — som är målet. Om andra team bekräftar Stanford-resultaten i andra djurarter kan den skisserade strategin i framtiden kombineras med genterapi och avancerad cellingenjörskonst.